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关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知

时间:2024-07-22 17:59:27 来源: 法律资料网 作者:法律资料网 阅读:8618
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关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知

国食药监注[2006]44号


各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):

  近年来,国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加,且涉及多种组方、多种配比。抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有效手段之一。但如果盲目大量开发,则会加重抗生素的滥用,造成更严重的耐药性。国外对开发新的抗生素复方也持谨慎态度,近年来几乎未见新的抗生素复方品种上市。为加强β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂的注册管理,规范其注册的技术要求,我局制订了《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则》,现予公布,请遵照执行。

  由于对该类复方的认识和评价原则的建立是一个相对较长的过程,现已获得临床批件或获准上市的该类品种,未能完全按照该技术评价原则完成研究,其临床批件的要求也因批准时间的不同而存在差异。为了保证审评尺度的统一和对所有注册申请人的公正、公平,正确引导该类品种的研发,现将有关事宜通知如下:

  一、对于已受理的目前尚未批准临床试验的此类品种,由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人,待其完成相关临床前研究并符合要求后再批准进行临床试验。

  二、对于此前已批准临床试验的此类品种,由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人,要求其在临床试验中根据上述原则完善临床前和临床研究,申报生产时需一并提供所有研究资料。

  三、对于已获准上市的该类品种,我局将另行通知生产企业,要求其根据上述原则完善临床前和临床研究,在申请再注册时提供相关研究资料。

  四、对于业已完成临床研究且已申报生产的该类品种,在符合基本要求的前提下,可准予生产,并要求其根据上述原则完善临床前和临床研究,在申请再注册时提供相关研究资料。


  附件:β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则


                            国家食品药品监督管理局
                             二○○六年二月六日


附件

         β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则

  一、一般原则
  对于含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方,评价的重点是其立题依据及组方和配比的合理性。相关评价原则包括:
  (一)对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
  1、应有充分的立题依据。
  1)拟组方的抗生素已广泛地在临床上出现严重耐药,且耐药主要是由于细菌产生β-内酰胺酶而引起;
  2)拟组方的抗生素在临床治疗上具有不可替代性;
  3)拟组方的抗生素与酶抑制剂的药代动力学特征应基本吻合。
  2、应有充分的临床前有效性和安全性试验依据提示组方和配比的合理性。
  1)药效学试验应能充分提示复方对近期从多地区临床分离的耐药菌株的有效性,并且为合理配比;
  2)毒理学试验应能充分提示复方与单药相比毒性未显著增加。
  3、应通过规范的合理设计的临床试验证明立题的合理性。

  (二)对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种。
  1、应有充分明确的增加新配比的理由。
  2、临床前应通过试验比较其与单药及已上市配比品种的有效性和安全性。
  3、临床试验中应进行与已上市配比品种的比较研究,或针对所申报的特殊适应症进行研究。

二、具体技术要求
  (一)对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
  1、提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料,说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状,并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。
  2、提供依据说明拟组方的抗生素本身具有较强的抗菌活性和/或特殊的抗菌谱,在临床治疗当中具有其他药物或治疗方案不可替代的地位。
  3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂在人体内的药代动力学特征是基本吻合的,如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等,以保证其在体内的协同作用。
  4、耐药菌产酶的具体亚型是本类药物开发与评价的主要关注点之一,因此需提供试验数据说明国内广泛存在的耐药菌株所产β-内酰胺酶的具体亚型,并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶,需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。
  5、药效学试验
  5.1抑酶试验
选用不同亚型标准菌株和近2年临床分离菌株的β-内酰胺酶,研究拟用抗生素和酶抑制剂的不同配比对β-内酰胺酶的抑酶作用,并与单药进行比较,初步得出可能有效的配比范围。
  5.2体外抗菌试验
在抑酶试验所得出的两单药配比的可能范围内,选取多个配比,进行MIC测定等,得出有效性较好的配比范围。试验结果应以抗生素单药量计算。
试验菌株:
  由于抗生素耐药有地域性,而药品上市后的销售使用不受地域限制,因此只有在大多数地区均产生耐药的抗生素,才有必要与酶抑制剂组方,以恢复其抗菌活性。否则会增加细菌的选择性压力,加速耐药的产生。因此体外筛选试验所用产酶耐药菌株应具有广泛的地域代表性。建议在三个或以上地区的实验室进行体外抗菌试验,每个实验室试验菌株数不少于300株。
  应有足够的有代表性的近2年临床分离的菌株以满足评价的需要。对复方中抗生素单药耐药的产β-内酰胺酶菌株不少于800株。根据抗生素的抗菌谱,所用菌株应有一定的分布比例。试验所用菌株都应有明确的来源证明。
  为验证复方的抗耐药机理及便于比较,应采用一定数量的国际公认的标准产酶耐药菌株进行体外抗菌活性筛选。
  体外抗菌活性的判断标准与指标:
  根据将酶抑制剂与抗生素联合使用的目的,组方后应能使产酶菌由对抗生素耐药转为敏感。因此应明确体外配比筛选试验中细菌对药物敏感与耐药的判断标准,并提供相关依据;在MIC测定中,应以MIC90为判断敏感与耐药的主要指标。
  5.3体内抗菌试验
  针对体外抗菌试验所得出的有效性较好的几个配比(包括拟选配比两侧相邻的配比),在动物感染模型上进一步比较体内保护效果,求出ED50,并对结果进行统计学比较,初步确定组方配比。试验结果应以抗生素单药量计算。
  5.4阳性对照药的选择:
  体外、体内药效学试验中应选择与所开发复方作用机制相同的、公认目前有效性较好的已上市复方制剂作为阳性对照药。
  6、毒理试验
  通过复方与单药比较的急性毒性、长期毒性等试验(特别是长期给药毒性),考察组方后毒性是否较单药增加。一般应采用啮齿类与非啮齿类两种动物进行长期毒性试验。
如果毒理学研究提示复方较单药毒性明显增加,还应提供药代动力学相互影响的试验资料。
  7、临床试验
  7.1入选病例标准:基于该类复方的立题依据,其临床试验入选标准应限定为同时满足以下标准的患者:
  (1)符合组方中抗生素单药的适应症范围;
  (2)使用组方中的抗生素单药治疗72小时无效;
  7.2所有入选病例均须进行微生物学检查,经检查证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的细菌所造成感染的病例数必须满足评价的需求。
  7.3结合微生物学和药代动力学研究结果综合评价,确定合适的用药剂量及用药间隔:抗生素与酶抑制剂的药代动力学/药效动力学应有良好的同步性。

  (二)对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种应提供以下资料,以说明其合理性。
  1、提出增加新配比的依据,如:现有配比不能完全满足临床需要、新配比在有效性或安全性上具有有临床价值的明显优势、新配比有特殊的适应症范围等。
  2、提供新配比与已上市配比比较的体外、体内药效学试验资料(以原配比为阳性对照药),以体现新配比在药效学方面的优势;或提供针对所申报特殊适应症范围的药效学试验资料,并详细分析说明这些试验结果可能带来的临床意义或价值,以支持立题依据。
  3、通过试验比较其与单药及已上市配比品种的急性毒性、长期给药毒性等,以说明其安全性。
  4、临床试验:在产酶耐药菌感染的患者中进行与已上市老配比品种的比较研究,并能充分显示出新配比的优越性,或针对所申报的特殊适应症范围进行研究。病例数需满足统计学的要求。具体试验要求参见首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。




鹤壁市人民政府关于印发鹤壁市农村五保供养服务机构管理办法的通知

河南省鹤壁市人民政府


鹤壁市人民政府关于印发鹤壁市农村五保供养服务机构管理办法的通知

鹤政〔2009〕46号


各县区人民政府,市人民政府各部门:


  《鹤壁市农村五保供养服务机构管理办法》已经市政府同意,现印发给你们,请认真贯彻执行。






二○○九年十二月二日






鹤壁市农村五保供养服务机构管理办法






第一条 为加强农村五保供养工作的管理,促进农村五保供养服务机构的健康发展,根据《农村五保供养工作条例》(国务院令第456号)和《河南省实施<农村五保供养工作条例>办法》(河南省人民政府令第111号)的有关规定,结合我市实际,制定本办法。


第二条 农村五保供养服务机构是农村社会保障事业的重要组成部分,以乡镇兴办为主,鼓励企事业单位、社会团体、个人兴办和资助农村五保供养服务机构。


第三条 农村五保供养服务机构的创办、解散应当经县级人民政府民政部门批准,并依照国家有关规定办理登记手续。


第四条 各级人民政府应把农村五保供养服务机构建设列入当地经济社会发展规划,并加强对农村五保供养服务机构建设和管理工作的领导。


乡镇要建立健全以五保供养服务机构为依托的农村五保服务网络。乡镇供养机构设立由乡镇领导、有关单位和敬老院工作人员组成的服务中心,各村设立小组,并定期走访散居生活的五保对象,及时帮助他们解决日常生活中的实际困难。


第五条 民政部门是农村五保供养服务机构的主管部门,负责对五保供养服务机构的工作进行业务指导。


第六条 各级人民政府应根据本地实际,对五保供养服务机构建设进行科学规划,原则上一个乡镇应建设1所规模适度、基本满足当地实际需要的供养机构。农村五保供养服务机构名称原则上由县区名+乡镇名+敬老院(或农村五保供养服务中心)组成。


第七条 农村五保供养服务机构原则上应选择临近乡镇政府驻地或集中居住区,交通便利并应通电、通水,充分利用现有的国有、集体闲置资产,采取改建、扩建和新建等多种方式建设。 第八条 农村五保供养服务机构以供养五保对象为主,有条件的应积极向社会开放,吸收社会老人自费代养。


第九条 五保对象入住农村五保供养服务机构须由本人提出申请,并由本人和供养机构双方签订入院协议。符合规定条件的五保对象入院自愿、出院自由。


第十条 五保对象入院协议应包括以下内容:供养机构和供养对象的权利、责任和义务,村委会应承担的责任,五保对象财产处置办法等内容。


第十一条 农村五保供养服务机构实行院长负责制,院长负责全面工作,由乡镇人民政府(村办敬老院由村民委员会)选派。


农村五保供养服务机构应实行民主管理,设立院务管理委员会,管理委员会成员应经供养机构全体人员民主选举产生,管理委员会成员中供养人员所占比例不得少于二分之一。


第十二条 农村五保供养服务机构的资产依法归供养机构管理和使用,任何单位和个人不得侵占和随意处置。农村五保供养服务机构资产中如有国有资产,其资产处置须经国有资产管理部门批准。


第十三条 农村五保供养服务机构应建立健全财务管理制度,坚持勤俭办院、民主理财的方针,做到各项账目健全,手续齐备,接受供养人员和社会有关方面的监督。财会人员离职时,必须清理账目,按规定办理移交手续。


第十四条 五保对象入院,生活用品可带入敬老院使用。五保对象去世后,其遗产按入院协议处理。


第十五条 农村五保供养服务机构工作人员,由乡镇人民政府(村办由村民委员会)根据需要和规模进行配备,采取合同制,实行公开招聘,择优录取。供养对象和工作人员的比例,原则上不低于10:1。


第十六条 农村五保供养服务机构管理经费、人员工资和其他相关费用由县级人民政府和乡镇人民政府予以保障,列入财政预算并按时拨付。具体保障办法由县级人民政府制定。


第十七条 农村五保供养服务机构对工作认真负责、热心为供养人员服务的工作人员应当给予奖励,对责任心不强、工作不负责的工作人员应及时辞退,对因工作失职、造成严重后果的应当严肃处理或报请有关机关依法追究法律责任。


第十八条 本办法自2009年12月3日起施行。



上海市地面沉降防治管理办法

上海市人民政府


上海市地面沉降防治管理办法



上海市人民政府令
第62号

  《上海市地面沉降防治管理办法》已经2006年5月8日市政府第105次常务会议通过,现予公布,自2006年10月1日起施行。

市长 韩正
二○○六年八月二十四日

上海市地面沉降防治管理办法
(2006年8月24日上海市人民政府令第62号公布)

  
  第一章总则

  第一条(目的和依据)
  为了防治地面沉降,避免和减轻地面沉降造成的损失,维护人民生命和财产安全,促进经济和社会可持续发展,根据《地质灾害防治条例》和有关法规、规章的规定,结合本市实际情况,制定本办法。
  第二条(适用范围)
  本办法适用于本市行政区域内地面沉降的监测、防治及其管理活动。
  第三条(有关用语的定义)
  本办法中有关用语的定义如下:
  (一)地面沉降,是指由于自然因素或者人为活动引发地壳表层松散土层压缩并导致地面标高降低的地质现象。
  (二)地面沉降监测设施(以下简称监测设施),是指为取得地面沉降数据而建造的下列设施:
  1、监测土层形变的各类测量标志及其配套的仪器设备;
  2、监测地下水动态的观测井(孔)等各类水文地质监测设施;
  3、为保护前述设施而建造的防护栏、房屋等建筑物、构筑物。
  (三)地面沉降防治设施(以下简称防治设施),是指地下水回灌井和实施地下水回灌的采灌井(含井管及其附属设施)。
  第四条(管理部门)
  上海市房屋土地资源管理局(以下简称市房地资源局)是本市地面沉降监测与防治的行政主管部门。
  上海市水务局(以下简称市水务局)负责本市地面沉降防治工作中的地下水开采与回灌管理。
  上海市建设和交通管理委员会(以下简称市建设交通委)负责本市地面沉降防治工作中的建设工程管理。
  区(县)政府和房地、水务、建设、规划、财政、投资、市政、交通、环保和民防等管理部门按照各自职责,协同实施本办法。

  第二章地面沉降的监测与防治措施

  第五条(地面沉降监测和调查)
  市房地资源局应当建立地面沉降监测网络,加强对地面沉降的动态监测,并会同市水务局、市建设交通委等部门结合本市地质环境状况组织开展地面沉降调查。
  第六条(地面沉降易发区)
  市房地资源局应当会同市水务局、市建设交通委等部门,根据地面沉降调查与监测成果,划定地面沉降易发区。
  第七条(地面沉降防治规划)
  市房地资源局应当会同市水务局、市建设交通委等部门,
  编制本市地面沉降防治规划,经专家论证后,报市政府批准公布并报国土资源部备案。
  本市地面沉降防治规划主要包括以下内容:
  (一)地面沉降现状和发展趋势预测;
  (二)地面沉降的防治原则和目标;
  (三)地面沉降易发区、重点防治区;
  (四)地面沉降防治项目;
  (五)地面沉降防治措施;
  (六)地面沉降设防标准。
  第八条(信息发布)
  市房地资源局应当定期公布本市地面沉降的数据和相关信息,必要时依法会同相关部门发布地面沉降灾害预报。其他任何单位和个人不得向社会发布地面沉降灾害预报。
  第九条(监测设施和防治设施的布设方案)
  市房地资源局应当根据城市规划、地面沉降防治规划组织编制监测设施和回灌井的布设方案。
  市水务局应当根据城市规划、地面沉降防治规划和供水专业规划组织编制采灌井的布设方案。
  第十条(地面沉降防治年度工作计划)
  市房地资源局应当会同市水务局、市建设交通委等部门,根据地面沉降防治规划,编制地面沉降防治年度工作计划,并组织实施。
  第十一条(地下水开采限制)
  在自来水管网到达的区域,除战备、应急备用、优质饮用水源开发利用等特殊情形外,禁止开采地下水。禁止开采地下水的具体范围由市水务局会同市房地资源局划定,并报市政府批准。
  市水务局应当按照国家和本市有关取水许可的规定对地下水开采活动进行审批;其中,大中型建设项目和供水水源地的地下水取水许可申请,应当征询市房地资源局的意见。
  第十二条(地下水开采与回灌年度计划)
  市水务局应当会同市房地资源局根据本市地面沉降防治规划、地面沉降监测结果和供水专业规划共同编制地下水开采与回灌年度计划,并作为审批取水许可申请和组织实施地下水回灌的依据。
  第十三条(凿井管理)
  需要凿井取用地下水的单位或者个人,应当依法提出取水许可申请并经批准后,方可开凿水井。
  第十四条(规划区域的地面沉降危险性评估)
  编制地面沉降易发区内的详细规划时,应当对规划区域进行地面沉降危险性评估,并作为审批详细规划的依据。
  第十五条(建设工程的地面沉降危险性评估)
  在地面沉降易发区内进行下列工程建设,建设单位应当在
  可行性研究阶段或者勘查阶段进行地面沉降危险性评估:
  (一)重大市政工程建设项目;
  (二)基坑开挖深度超过7米(含7米)的建设项目(以下简称深基坑项目);
  (三)地面沉降重点防治区内的工程建设项目。
  第十六条(评估资质和评估内容)
  地面沉降危险性评估单位依法实行资质管理。地面沉降危险性评估单位应当在其资质等级许可的范围内承担地面沉降危险性评估工作。
  地面沉降危险性评估单位应当出具评估报告,并在评估报告中,对规划区域或者建设工程遭受地面沉降危害的可能性,以及建设中、建成后引发、加剧地面沉降的可能性作出评价,提出具体的地面沉降防治措施。
  地面沉降危险性评估单位应当对评估结果负责。
  第十七条(排水法开挖基坑的地下水回灌)
  采用排水法施工的深基坑项目建设单位应当承担地下水回灌义务。回灌要求由市水务局会同市建设交通委、市房地资源局另行制定。
  第十八条(基坑设计施工方案评审)
  建设单位制定深基坑项目的基坑设计与施工方案时,应当根据地面沉降危险性评估报告的要求,明确地面沉降防治措施;采取排水法施工的,还应当确定地下水抽排量和回灌量。
  深基坑项目的基坑设计与施工方案进行专家评审时,应当同时对地面沉降防治措施进行评审;未经专家评审或者未通过评审的,不得施工。
  第十九条(基坑施工的监督)
  深基坑项目的施工单位应当按照基坑设计与施工方案进行施工;采用排水法施工的,应当按照基坑设计与施工方案控制地下水的抽排量。
  深基坑项目施工过程中,建设单位应当委托具有相应资质的单位按照地面沉降监测技术标准和技术规范,进行基坑周围区域的地面沉降影响监测;发现异常情况,应当及时报告项目所在地的建设管理部门,并采取治理措施。
  第二十条(施工监测资料的汇交)
  深基坑项目竣工后,建设单位应当将地面沉降影响监测资料汇交至项目所在地的区(县)房地产管理部门。

  第三章监测设施和防治设施的建设与管理

  第二十一条(用地方式)
  新建、改建和扩建监测设施和回灌井,经市政府批准,可以征收农民集体所有土地,或者以划拨方式使用国有土地。
  第二十二条(建设主体)
  监测设施由国家投资,并由市房地资源局负责建设。
  回灌井由国家投资,并由市水务局负责建设;采灌井由开采地下水的单位和个人投资建设。
  第二十三条(设计施工和验收)
  新建、改建和扩建监测设施和防治设施,应当委托具有相应资质的单位进行设计、施工。竣工后,按照下列规定验收:
  (一)监测设施由市房地资源局负责验收;
  (二)回灌井由市水务局组织验收,并通知市房地资源局参加,验收资料抄送市房地资源局;
  (三)采灌井由建设单位组织验收,并通知市水务局、市
  房地资源局参加,验收资料分别报市水务局、市房地资源局备案。
  第二十四条(回灌管理)
  采灌井的使用单位或者个人,应当按照市水务局下达的地下水回灌计划承担回灌义务。
  采灌井的使用单位或者个人将采灌井移交他人的,应当与接收方签订移交合同,明确回灌义务,并向市水务局备案。
  采灌井的使用单位或者个人停止取水的,应当继续完成市水务局下达的当年度回灌计划。
  第二十五条(回灌水的水质)
  回灌水的水质应当符合国家生活饮用水标准。
  第二十六条(回灌费用)
  采灌井的回灌费用中相当于取水量的部分,由采灌井的使用单位或者个人承担;超出取水量的部分由市政府承担。
  回灌井的回灌费用由市政府承担。
  第二十七条(维护责任和日常管理)
  监测设施由市房地资源局负责维护。回灌井由市水务局负责维护,采灌井由使用单位或者个人负责维护。
  市房地资源局和市水务局应当根据各自职责建立并完善监测设施、防治设施的养护制度,确保设施的正常使用。区(县)政府应当协助保护监测设施和防治设施。
  第二十八条(报废)
  监测设施和回灌井因损坏无法使用,确需报废的,由市房地资源局、市水务局按照各自职责予以办理。
  采灌井因损坏无法使用,确需报废的,使用单位或者个人应当事先向市水务局备案,并按规定将井填实。
  第二十九条(拆除和迁建)
  新建、改建和扩建建设工程,应当避免对监测设施和防治设施造成影响。确因建设需要须拆除监测设施或者防治设施的,应当征得市房地资源局或者市水务局同意,并落实易地迁建的全部费用。
  第三十条(禁止行为)
  市房地资源局和市水务局应当在监测设施和防治设施周围设置相关警示标志。
  任何单位和个人不得从事下列行为:
  (一)擅自拆除或者损坏监测设施和防治设施;
  (二)擅自闯入或者占用监测设施和防治设施;
  (三)在监测设施和防治设施周围从事妨碍该设施正常运转使用的活动;
  (四)侵占、损毁或者损坏监测设施、防治设施的其他行为。
  第四章法律责任

  第三十一条(管理部门及其工作人员的责任)
  违反本办法规定,有关管理部门有下列行为之一的,对直接负责的主管人员和其他直接责任人员,依法给予降级或者撤职的行政处分;造成地面沉降导致人员伤亡和重大财产损失的,依法给予开除的行政处分:
  (一)擅自发布地面沉降数据或者相关信息;
  (二)在编制地面沉降易发区内的详细规划时,未按照规定对规划区域进行地面沉降危险性评估;
  (三)在地面沉降防治工作中有其他渎职行为。
  第三十二条(市房地资源局的行政处罚)
  市房地资源局依据《地质灾害防治条例》的相关规定对违反本办法的行为予以处罚。
  第三十三条(市水务局的行政处罚)
  下列违法行为,由市水务局责令限期改正,并可处1万元以上10万元以下的罚款:
  (一)侵占、损毁或者损坏防治设施;
  (二)拒绝承担地下水回灌义务或者未完成核定回灌量;
  (三)擅自开凿水井。
  第三十四条(加价水费)
  超计划开采地下水的,超采部分除按现行水价缴纳深井水费外,还应当按照现行水价的10倍缴纳加价水费。
  第三十五条(行政复议和诉讼)
  当事人对行政管理部门的具体行政行为不服的,可以依照《中华人民共和国行政复议法》或者《中华人民共和国行政诉讼法》的规定,申请行政复议或者提起行政诉讼。
  当事人对具体行政行为逾期不申请复议,不提起诉讼,又不履行的,作出具体行政行为的部门可以依法申请法院强制执行。

  第五章附则

  第三十六条(实施日期)
  本办法自2006年10月1日起实施。市政府1996年8月21日发布的《上海市地面沉降监测设施管理办法》同时废止。